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CNIC科学家确定了正确的心脏收缩和存活的必需蛋白质
发布时间:2019-07-10
2019年由国家心脏病研究中心(CNIC)的Enrique Lara Pezzi博士领导的一个科学家小组已经确定RNA结合蛋白SRSF3是适当的心脏收缩和存活的重要因素。在发表在Circulation Research上的一项研究中,研究人员发现SRSF3心脏表达的丧失导致了收缩相关基因表达的严重减少。了解SRSF3在心脏中的作用机制可以为设计治疗心脏病的新治疗方法开辟道路。



心血管疾病是世界上死亡的主要原因。仅在2015年,心血管疾病导致1770万人死亡,其中670万人死于心脏病。不幸的是,关于调节心肌梗塞进展的分子机制的知识是有限的,这与新治疗方法的发展有关。最近大规模信使RNA(mRNA)测序技术的发展使得能够鉴定与心脏病发展相关的基因表达模式。然而,对转录后调控(一种基因调控)的理解仍然有限,特别是关于RNA结合蛋白(RBP)在心肌梗塞和心脏病发展中所起的作用。

RNA结合蛋白在细胞中执行重要任务。“在这项研究中,我们研究了RBP SRSF3在心脏中的作用,直到现在才知道,”Lara Pezzi博士解释说。研究第一作者PaulaOrtizSánchez博士与其他研究小组一起发现,在胚胎发育过程中,SRFS3在心肌细胞中高水平表达并调节其分裂。“在这些细胞中缺乏SRSF3的胚胎死亡,”Lara Pezzi博士说。但在成人心脏中,“心肌细胞几乎没有分裂,SRSF3表达低得多,特别是在心脏病发作后,表明SRSF3在成人心脏中的作用必须不同。”

作者开发了一种基因修饰的小鼠模型,使其能够在特定的时间内特异性地消除心肌细胞中的SRSF3表达。科学家们发现,从成人肌细胞中消除SRSF3会产生巨大影响,严重影响心脏收缩。为了研究SRSF3支持心脏收缩的机制,研究小组比较了缺乏SRSF3的小鼠心脏中表达的所有mRNA的表达模式和替代处理(spicing)与对照小鼠的结果。“我们发现编码肌节蛋白成分的mRNA的表达水平降低,肌节是心肌细胞内的物理收缩装置,”Lara Pezzi博士解释说。“没有SRSF3的减少是由于这些mRNA的降解,这是由于在mRNA的5'末端失去了一种称为帽的化学修饰,除其他功能外,还可以保护它们免受降解。”

进一步的实验表明,SRSF3控制mTOR的替代加工,mTOR是细胞代谢的主要调节剂。“在没有SRSF3的情况下,mTOR的表达更短。这种缩短的形式是无功能的,并且在mTOR调节的蛋白质中引起一系列化学变化。结果是编码肌节蛋白的mRNA的帽子丢失,导致他们的退化和SRSF3缺陷小鼠的严重收缩缺陷。“鉴定mRNA加帽作为防止收缩性心力衰竭发展的机制可以为开发迫切需要的治疗工具以对抗这种疾病开辟道路。
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